肿瘤标志物的临床应用

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由于各标志物有组织特异性，在同一肿瘤可以出现几种肿瘤标志物，又可在不同肿瘤出现同一种肿瘤标志物，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。根据不同肿瘤和不同肿瘤标志物的特性，适时、适当选择特定肿瘤标志物非常重要。目前不少肿瘤标志物的临床价值尚不确定，并缺乏标准化的试剂、质控标准和测定方法。不经选择就进行多种标志物联合检测达不到提高检测效率，还会增加检测成本。肿瘤标志物并非联合越多越好，应以最少的联合达到最佳的效果，选择出常见肿瘤的最佳标志物组合。
（1）肺 癌
CEA对肺腺癌较为敏感并且其阳性率随病程发展而增高。
6 i0 G6 [) I& SSCC和Cyfra21-1对肺鳞癌敏感。
NSE是小细胞肺癌的良好标志物。
6 K; g& y! ]2 p+ U) _% H* W( @0 ?血清CA125水平高于70μg/L的肺癌患者均属于晚期。组织多肽抗原(TPA)和Cyfra21-1水平增高提示晚期肺癌。
8 W/ d! e. U, x4 V  J# OGST-π在鳞癌和腺癌中表达阳性率分别为94%和70%，但在小细胞肺癌中表达很低。GST-π和NSE可作为不同病理类型肺癌鉴别诊断的重要检测指标。
在肺原发性肿瘤中,良性者ｐ16表达89%以上,随着癌组织分化程度的降低ｐ16的表达也降低，特别是小细胞癌最低，故ｐ16可提示肿瘤细胞的增殖活性并可预报预后。
- G, q2 u; j  L, B6 c& c（2）鼻咽癌
SCC和Cyfra21-1对鼻咽鳞癌敏感。
CEA对鼻咽腺癌较为敏感。
DR70蛋白对鼻咽癌的敏感性为84.8%，可与EBV IgA /VCA联合应用,提高鼻咽癌诊断水平。
' l! l$ |! H' N( u1 V7 J（3）原发性肝癌
AFP是原发性肝癌的首选标志物，但仍有25%～35%的原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度阳性。如AFP、AFP异质体与B超检查结合，可在症状出现前6～12个月作出诊断，使小肝癌诊断率提高到97．5%。AFP、AFP异质体也是反映病情变化和治疗效果的敏感指标，有助于检出亚临床期复发与转移。肝癌CA19-9 阳性率为64.6%。此外，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）和脱-γ-羟基凝血酶原（DCP）等有较好的诊断价值，其中以γ-GT和GSTs敏感性和特异性最佳，对于小肝癌及AFP阴性肝癌诊断有重要意义。
（4）食管癌
0 U( }$ ^4 \* b5 G; }, [/ sSCC和Cyfra21-1对食管鳞癌敏感。食管癌患者外周血中CD44%升高可提示肿瘤复发或属于晚期病人。
（5）胃癌
2 r& z% R' l' e+ s6 i! p8 |* KCEA、CA72-4、CA19-9是较好的联合检测胃癌指标，可显著提高胃癌诊断的阳性率，有助于观察疗效和发现复发。
日本利用ＰＧI、ＰＧII进行人群普查，使胃癌的早诊率提高到了90%。ＰＧI/ＰＧII比值降低是胃癌和胃腺瘤的高危信号。
在胃癌组织中Ｈ-ras（ｐ21）过表达和淋巴结转移状态密切相关。
胃癌患者外周血中CD44百分比升高与肿瘤发生部位、肿瘤大体类型、肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移情况、临床分期、年龄均有相关性。
（6）结、直肠癌
CEA和CA24-2联合检测是最佳标志物组合，可显著提高诊断结直肠癌的敏感性和准确性。也可用于结、直肠癌术后疗效评价、病情分期和复发监测。血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。当发生肝转移时，CEA升高更为明显。
" m) O1 Y! q$ W" s美国推荐在结直肠癌术前CEA检测有助于分期和制定治疗计划。但不应以CEA指标确定是否进行辅助化疗。推荐术后2年或2年以上每2～3个月检查1次血清CEA，若CEA升高，有必要进一步检查转移灶，但不推荐单用CEA作为常规疗效监测指标。p53和ras也不作为筛选、诊断、分期和疗效监控指标。
肠癌患者外周血中CD44百分比升高与肿瘤发生部位、肿瘤大体类型、肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移、临床分期、性别、年龄均有相关性。
（7）胰腺癌
CA19-9对胰腺癌的敏感性达80%，血清中含量的高低提示手术的难易程度，CA19-9低者预后较好；肿瘤复发时，CA19-9可再度升高。如果联合CA 24-2、CEA则可把诊断率提到90%以上。CA125、CA50在胰腺癌也有一定的敏感性。
3 b6 M8 C' Z2 b: I  D（8）乳腺癌
FDA推荐监测ER、PR和HER-2基因，为临床提供治疗依据。
1 |" }( p4 x; V, a- BCA15-3对早期（I、II期）乳腺癌阳性率较低。有研究显示CA15-3升高较临床症状及其他试验提前

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5.3个月提示乳腺癌复发。
; x0 T4 K& \& i' W' HCEA对乳腺癌早期阶段敏感性较高。CA15-3、CEA、Cyfra21-1联合检测有助于提高乳腺癌诊断和病情监测的敏感性和特异性。但FDA不推荐作为乳腺癌筛选、诊断、分期和常规疗效监测检查，在缺乏可测量病灶时，CEA升高提示治疗失败。在乳腺癌中检测p53和组织蛋白酶D无临床意义。
3 m( h1 ]2 o# {  T有报道检测乳腺癌组织中的Ｐ-ｇｐ表达与否，对病人的预后判断、治疗方案的选择以及联合应用ＭＤＲ逆转剂有积极的意义。
（9）卵巢癌
- U  E( b! |9 w. }" @) g+ N' aCA125是卵巢癌上皮癌的首选标志物[6]，但主要在卵巢浆液性癌及未分化癌中的阳性率比较高,而在粘液性癌中则阳性率比较低。ＣＡ125的升高较临床上能检查到肿瘤要早3～6个月。CA125和CA19-9联合检测提高了卵巢癌诊断的敏感性（91.6%）。CA 125对卵巢癌的疗效和复发监测也有重要价值。应于术后第6天开始测定CA 125，然后依照其半衰期随查，CA 125半衰期若≤25天,经过减瘤术后化疗达到病理完全缓解(CR)的机率较半衰期＞25天的高3.585倍,半衰期长者显示预后差，应给予加强治疗。如果CA 125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤的可能性。卵巢癌治疗后的1年中，应每3个月检测1次CA 125，1年后每6个月测定1次。
CA125与CA72-4联合检测，两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性时，说明无残余肿瘤。
6 P/ I0 q7 h2 eAFP是生殖腺内、外胚胎性肿瘤的首选标志物。AFP升高提示肿瘤组织中存在有内胚瘤成分，卵巢内胚窦瘤中特异性AFP升高，可用于诊断、疗效观察和预后判断。
. Q" N0 h+ H- w) o" g2 w( bβ-HCG检测有利于绒毛膜癌进行临床分期、疗效观察和预后判断。
4 A% y8 Z4 b  G/ X! n) g（10）宫颈癌、宫内膜癌
2 ~3 x* N" T+ t: {& ySCC和Cyfra21-1对宫颈鳞癌敏感。
1 J9 y6 G* o1 e5 r  n* ZCEA对宫颈腺癌、宫内膜腺癌较为敏感。
ER和PR可作为宫内膜癌常规检测内容并指导内分泌治疗。
7 g* U- u9 s9 f  n- E检测HPV可辅助诊断宫颈癌。
（11）前列腺癌
/ l, A- C' {; b* D& ^! K6 KPSA是诊断前列腺癌最敏感的指标，血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成一定比例关系，PSA水平越高，病情越重，预后较差。
f-PSA和总PSA（t-PSA）的联合应用，采用f/t比值可以明显提高诊断的敏感性，可作为良、恶性的鉴别指标。
# U6 [2 G+ [# T" L4 y: h, m, N（12）睾丸癌
血清AFP和β-HCG可进行临床分期、疗效观察和预后判断。
（13）膀胱癌
NMP22已由ＦＤＡ批准用于膀胱癌患者监测。但良性泌尿生殖系统疾病的假阳性率很高。
检测尿中ＵＢＣ也是ＦＤＡ批准用于监测膀胱移行细胞癌。
4 \- }  W  A  L( h, |  @/ o( `Cyfra21-1用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。不仅对诊断，还可作为随访，预测复发。
$ I/ u& ]9 {9 w7 Z) yFCM检测尿液，膀胱冲洗液DNA可预测患者治疗后肿瘤复发可能性。
（14）白血病和淋巴瘤
+ y3 y5 ]0 a/ P6 dT细胞来源：CD2、CD3 (CD4、CD8 ) 、CD5、CD7
B细胞来源：CD19、CD20、CD22
$ H1 q7 B' ?& [5 ~; [造血干细胞：CD34
各期髓细胞：CD13、CD14、CD33、MPO（髓过氧化物酶）
; m2 L9 q6 i! i, Y+ R1 L0 o8 J红白血病：GlyA（血型糖蛋白A）
巨核细胞白血病：CD41、CD42、CD61
霍奇金病：CD15、CD30
Ph1、bcr-abl融合基因检测有利于靶向治疗。
0 Q# ?2 f8 `0 K9 Y, |- N7 SFCM动态观察白血病化疗前后DNA可发现微小残留病变。
多种TM的联合检测及临床应用
一般肿瘤治疗后4-8周，如果TM的浓度明显降低至正常水平，则表明肿瘤已基本消除；如果浓度降低很少，甚至不降低，则表明肿瘤还在增生或治疗后复发，也可能发生转移。目前单一标志物的检测灵敏度及特异性尚难满足临床对早期诊断、疗效及预后评估的要求，故多采用联合检测的方法。
2 @5 u  X4 L  h遗传标志物检测的临床应用
遗传标志物（基因肿瘤标志物）：在正常细胞转化成恶性细胞的整个演变过程，均涉及到癌基因及相关基因的活化、抑癌基因的失活以及某些染色体片段的丢失。